Por Dionan Marval

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Introducción

El azul de metileno es un compuesto orgánico sintético perteneciente a la clase de los colorantes de tiazina, cuya fórmula química es C₁₆H₁₈ClN₃S. Con una una rica historia, este compuesto fue sintetizado por primera vez en 1876 por el químico alemán Heinrich Caro [5]. No tiene un origen natural. Si bien inicialmente fue desarrollado como un vibrante tinte para la industria textil, su trayectoria pronto tomó un giro hacia el campo de la medicina [5]. Este descubrimiento marcó el advenimiento de uno de los primeros fármacos sintéticos utilizados en la práctica médica [1, 10].

A finales del siglo XIX, Paul Ehrlich pionerizó su uso en el tratamiento de la malaria, revelando sus propiedades antimaláricas [5, 10]. Durante la Segunda Guerra Mundial, el azul de metileno se administró a los soldados para combatir esta enfermedad [5]. En 1933, se descubrió su potencial como antídoto contra el envenenamiento por monóxido de carbono y cianuro [5, 12]. Hoy en día, el azul de metileno está siendo objeto de un renovado interés, ya que los investigadores exploran sus diversas aplicaciones terapéuticas [7, 9].

Desde una perspectiva naturista integrativa, el azul de metileno presenta un potencial significativo para apoyar los procesos curativos inherentes del cuerpo. Se ha demostrado que estimula la respiración mitocondrial y disminuye el estrés oxidativo, dos aspectos fundamentales para la salud celular y la homeostasis [2, 7]. Además, exhibe propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antiapoptóticas, que son cruciales para mitigar el daño celular y promover la recuperación [7, 9, 14]. Su capacidad para mejorar la oxigenación celular apoya aun más la función fisiológica óptima [2, 7]. Al actuar sobre la mitocondria, la “central energética” de las células, el azul de metileno puede influir positivamente en la producción de energía, la reparación celular y la resiliencia general, lo que se alinea con el objetivo de la medicina integrativa de fortalecer la capacidad del cuerpo para sanar desde dentro [2, 7, 9].

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Usos como colorante y en química

La versatilidad del azul de metileno se extiende más allá de sus aplicaciones médicas, abarcando su uso como colorante en diversos campos. Inicialmente concebido como un tinte para algodón en la industria textil, rápidamente ganó popularidad para colorear seda, lana y papel [5, 20]. Su capacidad para teñir selectivamente ciertos materiales también lo convirtió en una herramienta valiosa en laboratorios, donde se emplea como tinción biológica en histología, bacteriología y hematología para visualizar células y microorganismos [5, 28].

En el ámbito quirúrgico, el azul de metileno se utiliza para mejorar la visualización y la precisión en diversos procedimientos, como el mapeo de ganglios linfáticos para identificar células cancerosas [5, 10]. Además, juega un papel importante en la cromoendoscopia, donde se rocía sobre la mucosa del tracto gastrointestinal para ayudar a identificar áreas de displasia o lesiones precancerosas [5, 10]. Su capacidad para liberarse fácilmente en la orina después de la inyección intravenosa permite su uso para detectar fugas o fístulas en el tracto urinario [1, 5]. En citopatología, se incorpora en mezclas de tinciones como Wright-Giemsa y Diff-Quik [5].

Históricamente, también se ha utilizado para la tinción intravital o supravital de fibras nerviosas [10]. Incluso en operaciones ortopédicas, se añade al cemento óseo para facilitar la distinción del hueso nativo del cemento [10]. Esta propiedad de tinción demuestra la afinidad del azul de metileno por diferentes tipos de tejidos y estructuras biológicas, lo que ha sido fundamental a lo largo de su historia [5, 10, 28].

En el campo de la química, el azul de metileno es ampliamente reconocido por su papel como indicador redox en química analítica [5, 20]. Las soluciones de azul de metileno exhiben un color azul en condiciones oxidantes, pero experimentan una transformación a un estado incoloro cuando se exponen a agentes reductores [5]. Esta propiedad permite su uso en titulaciones y experimentos donde es crucial la monitorización de la transferencia de electrones o los cambios en los estados de oxidación [5].

Además de su función como indicador, el azul de metileno también actúa como fotosensibilizador. Cuando se expone a oxígeno y luz, facilita la creación de oxígeno singlete [5, 24]. Esta capacidad se aprovecha en la producción de peróxidos orgánicos a través de la reacción de Diels-Alder y en la terapia fotodinámica para aplicaciones antimicrobianas y contra el cáncer [5, 24]. El azul de metileno también se emplea en la prueba de sulfuro para determinar la concentración de este compuesto [5].

En la industria alimentaria, se utiliza en la prueba de reducción de azul de metileno para evaluar la frescura de la leche [5]. Además, puede detectar tensioactivos aniónicos en muestras de agua mediante el ensayo MBAS [5]. El conocido “experimento de la botella azul” ejemplifica su papel en la demostración de reacciones redox y equilibrio químico [5]. Estas diversas aplicaciones químicas subrayan la importancia de las propiedades redox del azul de metileno [5, 24].

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Usos terapéuticos

Los usos terapéuticos del azul de metileno en humanos son amplios y continúan siendo objeto de investigación. A nivel celular, actúa como un agente redox y portador de electrones, mejorando la función mitocondrial al facilitar el transporte de electrones en la cadena respiratoria y, por lo tanto, la producción de ATP [3, 8, 9]. También se ha observado que mejora la oxigenación y la circulación en el cerebro [2, 7]. Un mecanismo de acción importante implica la inhibición de la óxido nítrico sintasa y la guanilato ciclasa [8].

En el contexto de la metahemoglobinemia, el azul de metileno facilita la conversión de metahemoglobina a hemoglobina al actuar como cofactor de la metahemoglobina reductasa dependiente de NADPH [8, 12]. Además, puede influir en las proteínas tau implicadas en enfermedades neurodegenerativas, oxidando los grupos sulfhidrilo de cisteína para mantener la tau en su forma monomérica e inhibiendo su agregación [8, 19]. Sus propiedades antioxidantes son significativas, ya que neutraliza los radicales libres y reduce el estrés oxidativo [7, 9].

El azul de metileno también puede actuar como inhibidor de la monoaminooxidasa (MAO), lo que lleva a un aumento de los niveles de neurotransmisores como la serotonina, la norepinefrina y la acetilcolina [3, 8]. Además, puede estimular los niveles de cGMP, una molécula crucial para la comunicación, el aprendizaje y la memoria de las células cerebrales [17].

El consumo de azul de metileno se ha asociado con varios efectos y beneficios respaldados por estudios científicos. Se ha demostrado que mejora la función cognitiva y la memoria [7, 9, 22]. Investigaciones en roedores y humanos sugieren efectos positivos en tareas relacionadas con la memoria, la atención y la velocidad motora [3, 7, 22]. También se ha investigado su potencial neuroprotector contra enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson, donde ayuda a estabilizar las proteínas amiloides y protege las neuronas del daño [2, 7, 19]. Además, exhibe propiedades antimicrobianas contra una variedad de patógenos, incluyendo bacterias, hongos, parásitos y virus [5, 10, 24].

Históricamente, ha sido eficaz contra la malaria [3, 5]. Sus efectos antioxidantes contribuyen a la reducción del estrés oxidativo, que está implicado en el envejecimiento y muchas enfermedades crónicas [7, 9]. Además, se ha sugerido que apoya el estado de ánimo y la salud mental, posiblemente debido a sus efectos estabilizadores del ánimo y su capacidad para aumentar los niveles de serotonina [3, 7]. Al mejorar la función mitocondrial, el azul de metileno puede aumentar la producción de energía y reducir la fatiga [3, 7]. También se ha observado que favorece la cicatrización de heridas mediante terapia fotodinámica [10, 24] y muestra posibles beneficios en la terapia contra el cáncer [5, 24]. Además, puede mejorar la circulación y reducir la inflamación [7].

Diversas enfermedades y condiciones médicas pueden ser tratadas o mejoradas con el uso de azul de metileno. Su uso está aprobado para el tratamiento de la metahemoglobinemia [1, 12]. También se ha investigado su potencial en el tratamiento de la encefalopatía inducida por ifosfamida [10, 12] y la vasoplejía para mejorar la hipotensión [10, 12]. Existe una investigación en curso sobre su potencial en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson [7, 19].

Otras aplicaciones investigadas incluyen infecciones del tracto urinario [1, 4], esofagitis de Barrett [24], psoriasis en placas [24], cirugía tiroidea/paratiroidea [24], quimioterapia contra el cáncer (PDT) [24], disfunción olfativa y déficits motores en modelos de Parkinson, COVID-19 (investigación preliminar) [12] y mucositis inducida por quimioterapia y radiación [10].

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Sus efectos en los diversos sistemas biológicos

Los efectos del azul de metileno se extienden a varios sistemas biológicos del cuerpo. En el sistema nervioso, mejora la función cognitiva, la memoria y la atención, y ofrece neuroprotección contra enfermedades como el Alzheimer y el Parkinson [7, 9, 22]. Puede influir en los neurotransmisores como la serotonina y la dopamina [3, 8]. En el sistema cardiovascular, aumenta la presión arterial en el síndrome vasopléjico y mejora la oxigenación celular [10, 12]. En el sistema inmunológico, posee propiedades antimicrobianas y puede modular la inflamación [5, 7, 10, 24]. En el sistema hematológico, es fundamental para el tratamiento de la methemoglobinemia [1, 12]. En el sistema digestivo, se utiliza como tinte diagnóstico en endoscopia [5].

En lo que respecta a la microbiota intestinal, estudios en ratones sugieren que bajas concentraciones de azul de metileno (15 mg/kg/día) no causan cambios significativos en su composición [15]. Sin embargo, altas concentraciones (50 mg/kg/día) llevaron a cambios notables, principalmente un aumento en los niveles de Proteobacteria [15]. Un estudio en roedores con lesión cerebral traumática indicó que el azul de metileno atenuó los cambios significativos en la microbiota intestinal. El azul de metileno tiene actividad contra varios microorganismos [5, 10, 24]. Es importante tener en cuenta que las bacterias intestinales pueden reducir el azul de metileno a su forma incolora, lo que podría afectar su uso diagnóstico en el tracto gastrointestinal inferior [5].

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Dosis, formas de consumo y frecuencia de administración

Las dosis recomendadas de azul de metileno varían considerablemente según el uso terapéutico. Para la methemoglobinemia, la dosis típica es de 1-2 mg/kg administrados por vía intravenosa durante 5-30 minutos, y puede repetirse una vez si es necesario [1, 12]. En neonatos, se utiliza una dosis más baja de 0.3-1 mg/kg [12]. Para la encefalopatía inducida por ifosfamida, se recomienda una dosis de 50 mg cada 4 horas [12, 23] o cada 4-8 horas hasta que los síntomas se resuelvan [12, 23].

En el síndrome vasopléjico, la dosis es de 1.5-2 mg/kg por vía intravenosa durante 20 minutos a 1 hora [10] o 2 mg/kg infundidos durante 20 minutos, que pueden repetirse después de 24 horas [17]. Para la enfermedad de Lyme, se ha utilizado una dosis de 50 mg por vía oral dos veces al día [3]. Para el mantenimiento en condiciones neurológicas, una dosis común es de 15 mg por vía oral al día [3], aunque se han utilizado dosis más bajas de 5-15 mg por día para la demencia y otras condiciones neurológicas. En el contexto de COVID-19, se ha utilizado una dosis inicial de 200 mg [3].

El azul de metileno se puede administrar de diversas formas. La vía intravenosa se utiliza comúnmente para la methemoglobinemia, la vasoplejía y la encefalopatía inducida por ifosfamida [1, 12]. La administración oral (en cápsulas o solución) se emplea para el mantenimiento neurológico, la enfermedad de Lyme y, en algunos casos, para el COVID-19 [3, 4]. También se utiliza la inyección intralinfática para el mapeo de ganglios linfáticos [5]. Otras formas de consumo incluyen la aplicación tópica para infecciones fúngicas de uñas, enjuagues bucales para llagas bucales [28], gel para dermatitis por radiación [28] y supositorios vaginales para infecciones por levaduras [28].

La frecuencia de administración del azul de metileno también depende de la condición específica. Para la metahemoglobinemia, suele ser una dosis única, que puede repetirse después de una hora si es necesario [1, 12]. En la encefalopatía inducida por ifosfamida, se administra cada 4 horas [12, 23] o cada 4-8 horas hasta la resolución de los síntomas [12, 23]. Para la enfermedad de Lyme, la frecuencia puede ser de una o dos veces al día [3]. En el mantenimiento neurológico, generalmente se administra una vez al día [3]. Para las infecciones urinarias por vía oral, la frecuencia suele ser de 3 veces al día después de las comidas [4].

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Contraindicaciones y precauciones

Existen varias contraindicaciones conocidas para el uso del azul de metileno. Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al azul de metileno o a cualquier tinte de tiazina [30, 31] y en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) debido al riesgo de anemia hemolítica [12, 31]. Su uso está contraindicado durante el embarazo (categoría X de la FDA) debido al riesgo de atresia intestinal y muerte fetal [12] y para la inyección intrarraquídea/intratecal [1]. Tampoco se recomienda para revertir la metahemoglobinemia inducida por nitrito en el tratamiento del envenenamiento por cianuro [1] ni en pacientes con insuficiencia renal grave y deficiencia de metahemoglobina reductasa [16]. Se debe tener precaución en el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) [12]. Se recomienda suspender la lactancia hasta por 8 días después del tratamiento con azul de metileno [31].

El azul de metileno puede interactuar con varios medicamentos. Una preocupación importante es su interacción con fármacos serotoninérgicos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), ya que esta combinación puede provocar un síndrome serotoninérgico grave o incluso fatal [12, 25]. También puede interactuar con medicamentos para la presión arterial, anestésicos y medicamentos utilizados para el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) [32]. Además, puede reducir la eficacia de los nitratos o los bloqueadores de los canales de calcio [32].

Antes de usar azul de metileno, se deben tener en cuenta varias precauciones importantes. Es necesario monitorizar a los pacientes para detectar posibles reacciones anafilácticas y de hipersensibilidad [1]. Si no hay resolución de la metahemoglobinemia después de dos dosis, se deben considerar tratamientos alternativos [1]. El azul de metileno puede causar anemia hemolítica, especialmente en pacientes con deficiencia de G6PD o en dosis altas [1, 12]. Puede interferir con los dispositivos de monitorización in vivo, como la oximetría de pulso, lo que lleva a lecturas inexactas de la saturación de oxígeno [31].

Los pacientes deben ser advertidos sobre la posible alteración de la capacidad para conducir y operar maquinaria debido a mareos y alteraciones visuales [14]. También puede interferir con las pruebas de laboratorio que utilizan indicadores azules [1]. Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal o hepática debido a la posible eliminación retardada del fármaco [1]. Los pacientes deben estar preparados para la posible decoloración azul-verdosa de la orina, las heces y la piel y el riesgo de fototoxicidad [12, 14]. También existe la posibilidad de confusión, mareos y trastornos de la visión [14].

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Conclusión

En resumen, el azul de metileno es un compuesto versátil con aplicaciones bien establecidas en el tratamiento de la methemoglobinemia y un potencial prometedor en diversas otras condiciones, incluyendo la encefalopatía inducida por ifosfamida, la vasoplejía y ciertas infecciones. Su capacidad para mejorar la función mitocondrial, actuar como antioxidante y modular importantes vías de señalización subraya su relevancia terapéutica. La investigación continúa explorando su potencial en enfermedades neurodegenerativas y otras áreas de la medicina.

A pesar de su larga historia, el azul de metileno está experimentando un resurgimiento en el interés médico debido a sus múltiples mecanismos de acción. Si bien muestra promesa en diversas áreas, es crucial reconocer las limitaciones, incluyendo las posibles interacciones medicamentosas y contraindicaciones. Se necesita más investigación clínica rigurosa para confirmar su eficacia y seguridad en muchas de las aplicaciones que se están investigando.

El uso terapéutico del azul de metileno debe realizarse bajo la supervisión de un profesional de la salud para garantizar una dosificación adecuada y la monitorización de posibles efectos adversos. Se necesitan ensayos clínicos bien diseñados para validar su eficacia en diversas condiciones y establecer protocolos de tratamiento claros. Es de suma importancia que los pacientes informen a sus médicos sobre cualquier otro medicamento que estén tomando para evitar interacciones peligrosas y garantizar el uso seguro y eficaz del azul de metileno.

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Referencias

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