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1. Introducción
En la compleja red de la bioquímica celular, pocas moléculas han despertado tanto interés como el Nicotinamida Adenina Dinucleótido (NAD). Presente en prácticamente todos los organismos vivos —desde bacterias hasta seres humanos—, esta coenzima es un pilar indispensable de la vida. A diferencia de otras moléculas más “especializadas”, el NAD ejerce funciones transversales en el metabolismo energético, la reparación del material genético, la señalización intracelular y la regulación de la longevidad [1].
Su importancia puede resumirse en una afirmación contundente: sin NAD, no hay vida. Cada célula de nuestro cuerpo depende de él para obtener energía en forma de ATP, reparar el ADN dañado, defenderse del estrés oxidativo y modular la respuesta inmunológica. No es, por tanto, una molécula accesoria, sino un verdadero regulador maestro de la biología celular [2].
En las últimas dos décadas, el NAD ha pasado de ser considerado un mero “cofactor metabólico” a ocupar un lugar central en la investigación médica. Esto se debe a dos hallazgos fundamentales:
Los niveles de NAD disminuyen progresivamente con la edad. Esta reducción está asociada con el deterioro celular, el envejecimiento y la aparición de enfermedades crónicas.
Es posible aumentar los niveles de NAD mediante suplementación con precursores (como NMN o NR), ejercicio físico y ayuno intermitente. Esta capacidad de “restaurar” el NAD ha abierto una ventana terapéutica sin precedentes [3].
De hecho, algunos autores consideran al NAD como una de las “monedas de cambio” más valiosas de la medicina moderna, porque su manipulación podría permitir no solo tratar enfermedades, sino prolongar la salud y retrasar el envejecimiento [4].
En este documento haremos un recorrido extenso por la historia, la estructura y las funciones del NAD, explicaremos sus requerimientos nutricionales y fuentes, examinaremos los estudios clínicos más relevantes en humanos y, finalmente, proyectaremos las promesas que esta molécula ofrece al futuro de la medicina regenerativa y preventiva.
2. Historia y descubrimiento del NAD
2.1 Los primeros hallazgos (1906: Harden y Young)
La historia del Nicotinamida Adenina Dinucleótido (NAD) se remonta a principios del siglo XX, en un contexto en el que la bioquímica apenas comenzaba a descifrar los secretos de la fermentación y el metabolismo celular. En 1906, los químicos británicos Arthur Harden y William John Young estudiaban el proceso de fermentación alcohólica en extractos de levadura. Descubrieron que al añadir un “factor termolábil” —más tarde identificado como una enzima— y un “factor termoestable” presente en los extractos, la fermentación se aceleraba notablemente [1].
Ese factor termoestable resultó ser el NAD, aunque en ese momento no se conocía su estructura ni su naturaleza química. Harden y Young lo describieron simplemente como un “coenzima misterioso” capaz de transferir energía durante la conversión de glucosa en etanol y dióxido de carbono. Este hallazgo les valió el Premio Nobel de Química en 1929, compartido con Hans von Euler-Chelpin, quien posteriormente aclaró la estructura química del NAD [2].
2.2 Otto Warburg y el papel del NAD en la respiración celular
El siguiente gran paso en la comprensión del NAD lo dio Otto Warburg, científico alemán que revolucionó la bioquímica celular. En la década de 1930, Warburg demostró que el NAD estaba íntimamente involucrado en las reacciones de óxido-reducción de la respiración celular. Identificó al NAD como el principal portador de electrones en el metabolismo aeróbico, mostrando cómo alternaba entre sus formas oxidada (NAD⁺) y reducida (NADH) [3].
Warburg describió este proceso como una “danza de electrones” que alimentaba a la cadena de transporte electrónico mitocondrial, la cual produce ATP, la principal moneda energética del organismo. Sus investigaciones no solo le valieron el Premio Nobel de Medicina en 1931, sino que también sentaron las bases para el estudio de la bioenergética moderna [4].
2.3 Descubrimiento de nuevas funciones del NAD en el siglo XX
Durante varias décadas, el NAD fue considerado únicamente un mediador energético. Sin embargo, a partir de la segunda mitad del siglo XX, se descubrieron funciones adicionales que cambiaron por completo la visión sobre esta molécula.
Reparación del ADN y enzimas PARPs (años 1960-1970): Se descubrió que el NAD no solo participaba en el metabolismo, sino que también servía como sustrato para enzimas reparadoras del ADN, las poli(ADP-ribosa) polimerasas (PARPs). Estas enzimas utilizan NAD⁺ para añadir cadenas de ADP-ribosa a proteínas involucradas en la reparación del material genético [5].
Regulación del envejecimiento y sirtuinas (años 1990-2000): En la década de 1990, investigadores como Leonard Guarente y Shin-ichiro Imai identificaron a las sirtuinas, una familia de proteínas que dependen del NAD⁺ para su actividad. Estas proteínas regulan procesos de longevidad, inflamación y resistencia al estrés. El hallazgo posicionó al NAD como una molécula clave en la biología del envejecimiento [6].
Descubrimiento del CD38 y el consumo de NAD (años 2000): En paralelo, se identificó que la enzima CD38, implicada en la inmunidad y la señalización del calcio, es también una de las principales consumidoras de NAD⁺. Esto ayudó a explicar por qué los niveles de NAD disminuyen con la edad [7].
2.4 Siglo XXI: El resurgimiento del NAD en la biomedicina
En los últimos veinte años, el NAD ha pasado de ser un cofactor “silencioso” a convertirse en un objetivo terapéutico central. Varias razones explican este renovado interés:
Envejecimiento saludable: La observación de que los niveles de NAD disminuyen con la edad y que su restauración mejora la salud en modelos animales ha llevado a considerar al NAD como una molécula anti-envejecimiento [8].
Suplementación con precursores: El descubrimiento de precursores como el nicotinamida ribósido (NR) y el nicotinamida mononucleótido (NMN), capaces de elevar de manera segura los niveles de NAD en humanos, ha abierto una nueva área de investigación clínica.
Aplicaciones clínicas: Ensayos clínicos están explorando el papel del NAD en enfermedades metabólicas, cardiovasculares, neurodegenerativas y en terapias oncológicas [9].
Hoy, el NAD no es visto solo como una molécula bioquímica, sino como un posible modulador de la salud y la longevidad, con impacto directo en la medicina regenerativa, la inmunoterapia y la biotecnología.
2.5 Reflexión histórica
El recorrido histórico del NAD ilustra cómo la ciencia avanza desde la observación empírica hacia la aplicación terapéutica. Lo que comenzó en 1906 como un hallazgo en la fermentación de levaduras, hoy se ha convertido en uno de los campos más prometedores de la investigación biomédica. Desde Harden y Young hasta las investigaciones actuales sobre suplementos de NMN y NR, la historia del NAD refleja más de un siglo de descubrimientos que han cambiado nuestra comprensión de la vida celular y de la propia biología del envejecimiento.
3. Estructura y bioquímica del NAD
3.1 Composición química básica
El Nicotinamida Adenina Dinucleótido (NAD) es una coenzima derivada de la vitamina B3 (niacina) y pertenece a la familia de los nucleótidos [1][2]. Su estructura está compuesta por dos nucleótidos unidos por un enlace fosfato-fosfato [3]:
Esta arquitectura le confiere la capacidad de actuar como transportador de electrones, intercambiando hidrógenos y electrones en reacciones redox fundamentales para el metabolismo celular [5][6].
3.2 Formas del NAD
El NAD existe en varias formas funcionales, cada una con un rol específico en la célula [7][8]:
NAD⁺ (oxidado): forma que acepta electrones durante reacciones metabólicas [9].
NADH (reducido): forma cargada de electrones que los dona a la cadena de transporte de electrones en la mitocondria para producir ATP [10][11].
NADP⁺ y NADPH: cuando el NAD⁺ se fosforila en el carbono 2’ del ribosa unido a la adenina, se convierte en NADP⁺. Su forma reducida, NADPH, es clave en biosíntesis de lípidos, colesterol, esteroides, ácidos grasos y en la defensa antioxidante [12][13].
Este sistema dual (NAD⁺/NADH y NADP⁺/NADPH) le permite al organismo mantener un equilibrio entre catabolismo (degradación para generar energía) y anabolismo (síntesis de biomoléculas), además de defenderse contra el estrés oxidativo [14][15].
3.3 Balance redox y metabolismo celular
El NAD es considerado una verdadera “moneda energética intermedia”. No almacena energía como el ATP, pero sí facilita el flujo de electrones en las reacciones metabólicas. Su principal papel es alternar entre las formas oxidada (NAD⁺) y reducida (NADH) [18][19].
En la glucólisis, el NAD⁺ acepta electrones y se convierte en NADH [20].
En el ciclo de Krebs, el NAD⁺ participa en múltiples pasos generando NADH [21].
En la cadena respiratoria mitocondrial, el NADH entrega esos electrones, lo que impulsa la producción de ATP mediante fosforilación oxidativa [22][23].
Este ciclo continuo garantiza que la célula disponga de energía para todas sus funciones vitales.
3.4 Vías de biosíntesis del NAD
El cuerpo humano no depende únicamente de la dieta para obtener NAD. Existen varias rutas biosintéticas, que aprovechan distintos precursores [25][26]:
Ruta de novo a partir del triptófano
El aminoácido triptófano se convierte en ácido quinolínico y, tras varios pasos, en NAD⁺ [27].
Aunque es una vía importante, es poco eficiente: se requieren alrededor de 60 mg de triptófano para sintetizar 1 mg de niacina equivalente (NE) [28].
Ruta de Preiss-Handler (a partir de ácido nicotínico o niacina)
El ácido nicotínico se convierte en ácido nicotínico mononucleótido (NaMN), luego en ácido nicotínico adenina dinucleótido (NaAD) y finalmente en NAD⁺ [29].
Esta ruta es utilizada cuando la niacina se ingiere como suplemento o en alimentos [30].
Ruta de rescate (a partir de nicotinamida, NR y NMN)
Es la más utilizada en células humanas [31].
Convierte nicotinamida (NAM) en NMN mediante la enzima nicotinamida fosforibosiltransferasa (NAMPT), y luego en NAD⁺ [32].
También se incluyen aquí los precursores NR (nicotinamida ribósido) y NMN (nicotinamida mononucleótido), que entran de forma más directa en la síntesis de NAD [33][34].
La ruta de rescate es crítica porque permite reciclar el NAD degradado y mantener su homeostasis intracelular [35].
3.5 Degradación del NAD
Así como se sintetiza, el NAD también se degrada constantemente por la acción de enzimas específicas:
PARPs (poli ADP-ribosa polimerasas): consumen NAD⁺ para reparar ADN, produciendo ADP-ribosa como subproducto [5].
Sirtuinas: desacetilasas dependientes de NAD⁺ que regulan longevidad y metabolismo [6].
CD38 y CD157: enzimas de membrana que hidrolizan NAD⁺, liberando ADP-ribosa cíclica y nicotinamida [7].
De hecho, se estima que CD38 es uno de los principales consumidores de NAD en el organismo, y sus niveles aumentan con la edad, lo que explica en parte la caída progresiva de NAD en el envejecimiento [7][34][39].
3.6 Relación NAD⁺/NADH como indicador metabólico
El cociente entre NAD⁺ y NADH es un marcador clave del estado metabólico celular:
Un alto cociente NAD⁺/NADH indica un ambiente oxidativo, favoreciendo la degradación de nutrientes y la producción de energía [10][38].
Un bajo cociente NAD⁺/NADH se observa en condiciones como hipoxia, resistencia a la insulina o exceso de nutrientes, y está vinculado a estrés metabólico [10][39].
Este balance redox está íntimamente relacionado con procesos como la apoptosis, proliferación celular y regulación epigenética [13][30].
3.7 NADP⁺ y NADPH: funciones específicas
El NADP⁺ se diferencia del NAD⁺ por un grupo fosfato adicional. Aunque químicamente muy parecido, cumple funciones distintas:
NADPH participa en la síntesis de ácidos grasos y colesterol, esenciales para membranas celulares y hormonas esteroides [10][13].
Es fundamental para la detoxificación de especies reactivas de oxígeno (ROS), pues alimenta al sistema de glutatión y la tioredoxina [10].
Proporciona poder reductor para procesos de biosíntesis y defensa antioxidante [39].
3.8 Importancia clínica de la bioquímica del NAD
La bioquímica del NAD no es solo un tema de laboratorio, sino que tiene implicaciones clínicas directas:
Una disfunción en su síntesis o degradación puede llevar a neurodegeneración, cáncer, inmunosenescencia y envejecimiento acelerado [8][31][40].
- Mutaciones en enzimas de las rutas de NAD se han vinculado con trastornos metabólicos hereditarios [39].
La caída progresiva de NAD con la edad se considera un “marcador universal de envejecimiento”, y restaurar este equilibrio es el fundamento de las actuales terapias experimentales con NR y NMN [29][30][32][23].
4. Funciones del NAD en el cuerpo humano
El Nicotinamida Adenina Dinucleótido (NAD) no es una molécula unifuncional, sino un auténtico “hub metabólico” que conecta múltiples procesos celulares. Su importancia radica en que participa en más de 400 reacciones enzimáticas conocidas, la mayoría relacionadas con transferencia de electrones y metabolismo energético. Sin embargo, en las últimas décadas se ha descubierto que también es un sustrato indispensable para enzimas que regulan la reparación genética, la señalización celular, la respuesta inmunitaria y el envejecimiento [6][8][10].
A continuación se detallan sus funciones principales:
4.1 Producción de energía celular
La función más clásica y reconocida del NAD es su papel en el metabolismo energético.
En la glucólisis, el NAD⁺ acepta electrones liberados de la glucosa, convirtiéndose en NADH.
En el ciclo de Krebs, participa en varias reacciones críticas (isocitrato → α-cetoglutarato; α-cetoglutarato → succinil-CoA; malato → oxalacetato).
En la cadena de transporte de electrones, el NADH dona electrones al complejo I mitocondrial, lo que impulsa el gradiente de protones necesario para la síntesis de ATP.
Cada molécula de glucosa metabolizada genera alrededor de 10 moléculas de NADH, que a su vez producen unas 25 moléculas de ATP en la mitocondria. Sin NAD⁺, este proceso se detiene, llevando a la muerte celular [10][39].
4.2 Reparación del ADN y mantenimiento genómico
El NAD⁺ es cofactor y sustrato de las poli(ADP-ribosa) polimerasas (PARPs), un grupo de enzimas encargadas de detectar y reparar roturas en el ADN.
Cuando una célula sufre daño en su material genético (por radiación UV, radicales libres, tóxicos químicos), las PARPs consumen grandes cantidades de NAD⁺ para añadir cadenas de ADP-ribosa a proteínas del núcleo, reclutando así los factores de reparación.
Este proceso consume tanto NAD que, en situaciones de estrés genotóxico severo, puede producirse un agotamiento celular de NAD⁺, comprometiendo la viabilidad de la célula.
La activación crónica de PARPs se ha asociado con el envejecimiento prematuro y con enfermedades neurodegenerativas, debido al consumo masivo de NAD [5][29].
4.3 Regulación del envejecimiento y longevidad celular
El NAD⁺ es esencial para la actividad de las sirtuinas, una familia de siete enzimas (SIRT1-7) que regulan procesos vinculados con la longevidad:
SIRT1: regula la inflamación, la apoptosis y la homeostasis metabólica.
SIRT3: actúa en la mitocondria, modulando el metabolismo energético y la respuesta al estrés oxidativo.
SIRT6: regula la reparación del ADN y la estabilidad del genoma.
En modelos animales, el aumento de NAD⁺ (por ejercicio, ayuno o suplementación con NMN/NR) se asocia con vida más larga y saludable, resistencia al estrés oxidativo y mejor metabolismo energético [6][30][32].
4.4 Señalización celular y homeostasis metabólica
El NAD⁺ no solo transporta electrones, sino que también funciona como una molécula de señalización.
Interviene en la modulación de la expresión génica a través de enzimas dependientes de NAD.
Participa en la regulación de calcio intracelular mediante metabolitos como el ADP-ribosa cíclica, que se forma por acción de la enzima CD38.
Controla la actividad de enzimas metabólicas en respuesta a la disponibilidad de nutrientes.
Esto significa que el NAD funciona como un sensor metabólico, informando a la célula sobre el estado energético y adaptando sus funciones a las circunstancias [7][38].
4.5 Inmunidad y respuesta inflamatoria
La función inmunológica del NAD ha cobrado gran relevancia en años recientes:
Macrófagos y linfocitos dependen de niveles adecuados de NAD⁺ para activar sus programas metabólicos de defensa.
La enzima CD38, abundante en células inmunitarias, degrada NAD⁺ y genera metabolitos que regulan la señalización del calcio y la activación inmunitaria.
Una disminución de NAD⁺ con la edad contribuye a la inmunosenescencia, es decir, la pérdida de eficacia del sistema inmune en personas mayores.
Además, niveles bajos de NAD se relacionan con mayor inflamación sistémica y susceptibilidad a infecciones [7][34].
4.6 Neuroprotección y función cerebral
El NAD es clave en la salud del sistema nervioso central:
Mantiene la función mitocondrial neuronal, asegurando energía para procesos como la transmisión sináptica.
Protege frente a excitotoxicidad glutamatérgica, un mecanismo que daña neuronas en enfermedades como el Alzheimer.
Niveles adecuados de NAD regulan la formación de neurotransmisores como la dopamina y la serotonina.
Estudios experimentales muestran que suplementar con precursores de NAD reduce la neurodegeneración en modelos de Parkinson y ELA.
La caída del NAD en el cerebro se considera uno de los factores que contribuyen al deterioro cognitivo asociado al envejecimiento [11][29][41].
4.7 Defensa antioxidante e interacción con NADPH
Aunque NAD⁺/NADH es clave en la energía, su “hermano fosforilado”, el NADPH, es esencial en la protección antioxidante:
Participa en la regeneración del glutatión reducido (GSH), el principal antioxidante celular.
Interviene en la actividad de enzimas detoxificantes como la glutatión reductasa y la tioredoxina reductasa.
Aporta poder reductor para neutralizar radicales libres.
Esto significa que un déficit en NAD/NADPH no solo compromete la energía, sino también la capacidad de defensa celular contra el estrés oxidativo [10][39].
4.8 Regulación epigenética
El NAD⁺ participa indirectamente en la modificación epigenética de genes:
A través de las sirtuinas, influye en la desacetilación de histonas, modulando la expresión de genes relacionados con metabolismo y longevidad.
Esto convierte al NAD en un verdadero “interruptor epigenético”, capaz de cambiar la forma en que los genes se expresan sin alterar la secuencia del ADN [6][37].
4.9 Relación con el metabolismo de enfermedades
Diversos estudios vinculan la disfunción del NAD con patologías humanas:
Diabetes tipo 2: niveles bajos de NAD se asocian con resistencia a la insulina y disfunción mitocondrial en músculo e hígado.
Cáncer: algunas células tumorales manipulan el metabolismo del NAD para favorecer su proliferación.
Cardiopatías: el NAD regula la contracción miocárdica y la respuesta al estrés oxidativo en el corazón.
Obesidad: la obesidad reduce la actividad de NAMPT, enzima clave en la ruta de rescate del NAD, lo que agrava el déficit de NAD [7][30][39].
4.10 Síntesis: una molécula multifuncional
En resumen, el NAD no puede considerarse solo un cofactor energético. Es un mediador integral de la biología celular que conecta:
Energía (ATP).
Mantenimiento genómico (reparación del ADN).
Longevidad (sirtuinas).
Inmunidad y neuroprotección.
Defensa antioxidante y regulación epigenética.
La amplitud de funciones del NAD lo sitúa en el corazón de la investigación biomédica actual, con la mirada puesta en la prevención y tratamiento de enfermedades asociadas al envejecimiento.
5. Requerimientos diarios de NAD y precursores
5.1 Contexto general
El cuerpo humano no obtiene NAD de manera directa a través de los alimentos, sino que lo sintetiza a partir de precursores vitamínicos y aminoacídicos, principalmente la niacina (vitamina B3: ácido nicotínico y nicotinamida) y el triptófano. En menor medida, también se obtiene a partir de moléculas como el nicotinamida ribósido (NR) y el nicotinamida mononucleótido (NMN) presentes en ciertos alimentos [3][13].
Las recomendaciones nutricionales no se expresan en “miligramos de NAD”, sino en equivalentes de niacina (NE), que integran tanto la niacina dietética directa como la obtenida del metabolismo del triptófano.
La fórmula generalmente aceptada es: 60 mg de triptófano = 1 mg de niacina equivalente (NE) [12].
5.2 Recomendaciones internacionales
El Instituto de Medicina de EE. UU. (IOM) y la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) coinciden en valores de referencia, con algunas diferencias regionales. Según el NIH Office of Dietary Supplements, los requerimientos diarios promedio son:
Lactantes (0–6 meses): 2 mg NE/día.
Lactantes (7–12 meses): 4 mg NE/día.
Niños (1–3 años): 6 mg NE/día.
Niños (4–8 años): 8 mg NE/día.
Adolescentes (9–13 años): 12 mg NE/día.
Adolescentes y adultos hombres (14+): 16 mg NE/día.
Adolescentes y adultos mujeres (14+): 14 mg NE/día.
Mujeres embarazadas: 18 mg NE/día.
Mujeres lactando: 17 mg NE/día.
Adultos mayores: mismos valores que adultos jóvenes, aunque la eficiencia metabólica del triptófano y las rutas de rescate pueden disminuir con la edad, lo que sugiere que sus necesidades reales pueden ser ligeramente superiores [14][15].
Nota: Las cifras mostradas arriba (ejemplo: adultos hombres 16, mujeres 14, embarazadas 18) no son de NAD como tal, sino de niacina (vitamina B3), expresada en “equivalentes de niacina” (NE).
Actualmente ninguna agencia de salud establece recomendaciones diarias directas de NAD, porque el cuerpo no lo obtiene de manera pura en la dieta. Lo sintetiza a partir de precursores vitamínicos y aminoacídicos.
5.3 Diferencias fisiológicas por grupo etario
Niños y adolescentes: Requieren un aporte proporcional a su rápido crecimiento. La deficiencia en esta etapa puede afectar la maduración neurológica y el metabolismo energético [13].
Adultos jóvenes: Generalmente mantienen niveles estables de NAD gracias a una dieta balanceada y metabolismo eficiente.
Mujeres embarazadas y lactantes: Necesitan un aumento significativo debido al mayor gasto metabólico y a la transferencia de nutrientes al feto y lactante. El déficit puede asociarse con alteraciones en el desarrollo fetal [14].
Ancianos: Aunque las ingestas recomendadas no cambian oficialmente, se ha demostrado que con la edad disminuye la expresión de enzimas como NAMPT, crucial en la ruta de rescate del NAD. Esto hace que, en la práctica, requieran más aporte de precursores para mantener niveles adecuados [8][32].
5.4 Consecuencias de la deficiencia de niacina y NAD
El déficit severo de niacina conduce a la pelagra, una enfermedad caracterizada por las “tres D”: dermatitis, diarrea y demencia (y una cuarta, la muerte, en casos extremos). Aunque hoy es rara en países industrializados, puede presentarse en:
Dietas muy restrictivas o basadas casi exclusivamente en maíz no tratado con cal (nixtamalización).
Alcoholismo crónico.
Síndromes de malabsorción.
Tratamientos prolongados con ciertos fármacos (p. ej., isoniacida).
La deficiencia subclínica —más común— puede manifestarse como fatiga crónica, debilidad muscular, alteraciones cognitivas leves y mayor susceptibilidad a infecciones, reflejando la caída de NAD en tejidos críticos [16][17].
5.5 Factores que afectan los requerimientos
Genética: Variantes en genes de enzimas biosintéticas (p. ej., NAMPT, NAPRT) pueden aumentar las necesidades [18].
Enfermedades crónicas: La diabetes tipo 2, obesidad, insuficiencia cardíaca y enfermedades neurodegenerativas consumen más NAD [7][30].
Fármacos: Algunos medicamentos interfieren con la síntesis o degradación del NAD (ejemplo: quimioterápicos, antibióticos como la isoniacida) [16].
Estilo de vida: El alcoholismo, el tabaquismo y dietas muy bajas en proteínas reducen la disponibilidad de triptófano [12].
Estrés oxidativo: Estados inflamatorios y exposición a contaminantes ambientales aumentan el consumo de NAD por parte de PARPs y CD38 [5][7].
5.6 Consideraciones clínicas
Si bien los valores oficiales de NE están bien establecidos, hay un debate científico actual sobre si estas cantidades son suficientes para optimizar la salud y longevidad, o si solo previenen deficiencias graves como la pelagra. Algunos investigadores proponen que las ingestas deberían ser mayores en ancianos y personas con enfermedades crónicas, con el fin de compensar la caída de NAD observada en estas condiciones.
En paralelo, los estudios de suplementación con NR y NMN sugieren que dosis más elevadas, aunque superiores a las recomendaciones oficiales, son bien toleradas y producen beneficios metabólicos. Sin embargo, aún no se han establecido ingestas diarias recomendadas (IDR) específicas para estos compuestos.
6. Fuentes naturales de NAD y sus precursores
6.1 NAD no se obtiene directo en la dieta
El organismo humano no recibe NAD de los alimentos de manera directa. En lugar de eso, lo sintetiza a partir de precursores vitamínicos y aminoácidos, principalmente:
Niacina (vitamina B3): ácido nicotínico y nicotinamida.
Triptófano: aminoácido esencial que puede convertirse en niacina.
Derivados modernos: nicotinamida ribósido (NR) y nicotinamida mononucleótido (NMN), descubiertos más recientemente como fuentes naturales menores en algunos alimentos [12][13].
De allí la importancia de identificar las fuentes dietéticas de niacina y triptófano, así como los alimentos donde se han detectado trazas de NR y NMN.
6.2 Fuentes animales
Los productos de origen animal son las principales fuentes de niacina biodisponible y triptófano [14].
Carnes rojas (res, cerdo, cordero): contienen entre 6 y 15 mg de niacina/100 g, además de aportar altos niveles de triptófano (200–300 mg/100 g).
Aves (pollo, pavo): ricas en niacina, con valores de 7–12 mg/100 g.
Pescados (salmón, atún, caballa): aportan entre 8 y 15 mg/100 g de niacina, junto con ácidos grasos omega-3, lo que potencia el efecto metabólico.
Vísceras (hígado): la fuente más concentrada, con hasta 15–20 mg/100 g de niacina directa.
Leche y huevos: más modestos en niacina (0.1–0.2 mg/100 g), pero muy ricos en triptófano (~150–200 mg/100 g), esencial para la síntesis endógena de NAD [15].
Ejemplo práctico: una porción de 100 g de pechuga de pollo puede cubrir casi el 70–80% de los requerimientos diarios de niacina de un adulto.
6.3 Fuentes vegetales
Los vegetales, cereales y legumbres también son importantes, pero su biodisponibilidad varía.
Legumbres (frijoles, lentejas, maní, garbanzos): 2–12 mg de niacina/100 g; el maní destaca con ~12 mg.
Cereales integrales (avena, arroz integral, trigo): 2–6 mg/100 g; sin embargo, parte de la niacina está unida a macromoléculas, lo que reduce su absorción.
Maíz: bajo en niacina biodisponible, salvo cuando se procesa mediante nixtamalización (con cal), que libera la vitamina. Esta práctica ancestral en Mesoamérica fue clave para prevenir la pelagra [16].
Verduras de hoja verde (espinaca, col rizada, brócoli): bajas en niacina, pero estudios recientes han identificado pequeñas cantidades de NMN en brócoli y pepino (~0.25–1.6 mg/kg).
Semillas y frutos secos (almendras, girasol, nueces): aportan 2–5 mg/100 g de niacina y cantidades apreciables de triptófano [17].
6.4 Comparación entre fuentes animales y vegetales
Las fuentes animales destacan por su alta biodisponibilidad de niacina y por su contenido elevado de triptófano.
Las fuentes vegetales pueden complementar, pero requieren mayores cantidades para alcanzar el mismo aporte. Además, algunos cereales integrales tienen antinutrientes (fitatos) que reducen la absorción de niacina [18].
Dietas estrictamente vegetarianas o veganas deben prestar especial atención al consumo de legumbres y frutos secos, así como a alimentos fortificados en vitamina B3.
6.5 Alimentos con precursores modernos: NR y NMN
El avance de la bioquímica nutricional ha identificado fuentes de NR (nicotinamida ribósido) y NMN (nicotinamida mononucleótido) en la dieta humana:
Leche de vaca: contiene trazas de NR, que es bien absorbido.
Brócoli, col, pepino, aguacate y tomate: contienen pequeñas cantidades de NMN.
Aunque sus niveles son bajos comparados con la niacina, se cree que su absorción directa en las células hace que su efecto sobre los niveles de NAD sea más eficiente [19][20].
6.6 Factores que afectan la biodisponibilidad
Procesamiento de los alimentos:
La cocción prolongada puede degradar parte de la niacina.
El refinado de granos (arroz blanco, harina refinada) elimina gran parte de la vitamina B3.
Estado nutricional y enfermedades:
Alcohol:
6.7 Ejemplos prácticos de ingesta diaria
Un adulto que requiera 16 mg NE podría alcanzarlos con:
100 g de atún (≈12–15 mg niacina) + una porción de arroz integral (≈2 mg niacina).
50 g de maní tostado (≈6 mg niacina) + 150 g de pechuga de pollo (≈12 mg niacina).
Dieta vegetariana: 200 g de lentejas cocidas (≈3–4 mg niacina) + 50 g de maní (≈6 mg) + verduras varias (≈2–3 mg) + derivados lácteos (≈2–3 mg).
Así, con combinaciones adecuadas, tanto dietas omnívoras como vegetarianas pueden cubrir los requerimientos.
7. Suplementación de NAD y cómo potenciar su efecto
7.1 El porqué de suplementar
Los niveles de NAD⁺ declinan progresivamente con la edad, con estimaciones de hasta un 50% menos en adultos mayores de 60 años comparado con personas jóvenes. Este descenso se asocia a una menor eficiencia metabólica, pérdida de función mitocondrial, inmunosenescencia y mayor susceptibilidad a enfermedades crónicas [22][23].
Dado que el organismo no recibe NAD directamente de la dieta, sino que depende de precursores, surge la pregunta: ¿es posible suplementar para restaurar los niveles de NAD⁺?
La respuesta, basada en estudios recientes, es sí, y existen varias estrategias [24].
7.2 Formas de suplementación disponibles
7.2.1 Niacina (ácido nicotínico)
Ventaja: Es la forma más antigua y eficaz para aumentar NAD.
Limitación: Produce el famoso “flushing” (enrojecimiento y calor en la piel) debido a la vasodilatación mediada por prostaglandinas. Este efecto, aunque inocuo, resulta incómodo para muchos pacientes.
Dosis empleadas en clínica: 100–500 mg/día para hiperlipidemia [25].
7.2.2 Nicotinamida (NAM o niacinamida)
Ventaja: No produce flushing y eleva NAD.
Limitación: En dosis muy altas puede inhibir las sirtuinas, interfiriendo con algunos de los beneficios asociados a longevidad.
Uso habitual: como suplemento nutricional (20–500 mg/día) [26].
7.2.3 Nicotinamida ribósido (NR)
Descubierto en 2004 como una forma de vitamina B3 con propiedades únicas.
Alta biodisponibilidad oral y demostrado en estudios clínicos que eleva NAD⁺ en sangre y tejidos.
Comercializado en suplementos bajo marcas como Niagen®.
Dosis estudiadas: 250–2.000 mg/día, generalmente seguras y bien toleradas [27][28].
7.2.4 Nicotinamida mononucleótido (NMN)
Precursor directo de NAD⁺ en la ruta de rescate.
Se absorbe y convierte rápidamente en NAD en células y tejidos.
Estudios en animales y humanos muestran mejoras en sensibilidad a la insulina, función muscular y energía.
Dosis estudiadas en humanos: 250–600 mg/día, con buena seguridad [29].
7.2.5 Inyecciones de NAD⁺
En algunos protocolos experimentales se administra NAD⁺ de forma intravenosa.
Usado en clínicas de medicina anti-aging y rehabilitación de adicciones.
Ventaja: Aumento rápido y directo de NAD⁺.
Limitación: Costoso, invasivo y con evidencia aún preliminar [30].
7.3 Comparación entre suplementos
Suplemento | Eficacia para elevar NAD | Efectos adversos | Estado actual |
|---|
Niacina (ácido nicotínico) | Muy eficaz | Flushing, molestias gastrointestinales | Uso clásico, limitado por tolerancia |
Nicotinamida (NAM) | Eficaz, segura | Puede inhibir sirtuinas en dosis altas | Ampliamente disponible |
Nicotinamida ribósido (NR) | Muy eficaz, biodisponible | Bien tolerada hasta 2 g/día | Suplemento innovador |
NMN | Muy eficaz, precursor directo | Segura hasta 600 mg/día | En auge, estudios clínicos crecientes |
NAD⁺ intravenoso | Elevación inmediata | Invasivo, costoso | En investigación, uso limitado |
7.4 Potenciadores naturales de los niveles de NAD
Además de la suplementación, existen estrategias no farmacológicas que ayudan a mantener o aumentar NAD:
Ejercicio físico [31]
Incrementa la actividad de enzimas NAMPT, clave en la ruta de rescate.
Mejora la eficiencia mitocondrial, elevando el NAD⁺ en músculo y sangre.
Restricción calórica y ayuno intermitente [32]
Estimula la actividad de las sirtuinas.
Aumenta el cociente NAD⁺/NADH en las células, favoreciendo el metabolismo oxidativo.
Dieta rica en polifenoles [33]
El resveratrol (uvas, vino tinto), la quercetina (cebolla, manzana) y otros polifenoles activan indirectamente las sirtuinas, potenciando el efecto del NAD.
Evitar alcohol y exceso de glucosa [34]
El alcohol degrada NAD al convertirse en NADH en el hígado.
Una dieta alta en azúcares favorece un bajo cociente NAD⁺/NADH, asociado con estrés metabólico.
Suplementos coadyuvantes [35]
Ácido alfa-lipoico, Coenzima Q10 y PQQ apoyan la función mitocondrial.
Magnesio y zinc son cofactores enzimáticos que ayudan a mantener la eficiencia metabólica relacionada con NAD.
7.5 Perspectivas sobre la suplementación de NAD
Aunque no existen aún ingestas diarias recomendadas oficiales para NR o NMN, los ensayos clínicos sugieren que:
NR (500–1.000 mg/día) es seguro y eleva significativamente los niveles de NAD en sangre y tejidos.
NMN (250–600 mg/día) es seguro, mejora sensibilidad a la insulina y capacidad aeróbica en estudios humanos.
La combinación de suplementación con hábitos de vida saludables (ejercicio, ayuno intermitente, dieta rica en polifenoles) parece ser la estrategia más prometedora [36][37].
8. Evidencia científica de suplementación en humanos
8.1 Trammell et al., 2016 — Primer estudio farmacocinético en humanos con NR [38]
En este ensayo pionero, se administraron dosis únicas de 100, 300 y 1.000 mg de nicotinamida ribósido (NR) a voluntarios sanos. Se observó un aumento dependiente de la dosis en metabolitos de NAD⁺ en sangre y se identificó la NADH adenilato (NAAD) como un marcador sensible de repleción.
Conclusión: Una sola dosis de NR eleva significativamente el NAD en humanos, sentando las bases para estudios clínicos posteriores.
8.2 Airhart et al., 2017 — Estudio abierto de seguridad y farmacocinética [39]
Ocho voluntarios recibieron 1.000 mg de NR dos veces al día durante 9 días. Se registró un aumento de casi el doble de NAD⁺ en sangre total sin efectos adversos importantes.
Conclusión: El NR es bien tolerado y eleva de manera estable los niveles de NAD en humanos.
8.3 Dellinger et al., 2017 — Ensayo clínico con NR y pterostilbeno en adultos mayores [40]
En un ensayo doble ciego, 120 adultos de 60–80 años recibieron NR combinado con pterostilbeno (NRPT) a 250/50 mg o 500/100 mg diarios durante 8 semanas. Se registró un aumento de NAD sanguíneo del 40–90% y una tendencia a mejorar la presión arterial en quienes tenían valores elevados al inicio.
Conclusión: El NRPT es seguro, eleva NAD de manera sostenible y muestra potencial cardioprotector en poblaciones envejecidas.
8.4 Martens et al., 2018 — NR y función vascular en adultos mayores [41]
En este ensayo cruzado doble ciego, adultos de mediana y avanzada edad recibieron 500 mg de NR dos veces al día durante 6 semanas. Se observó un aumento del 60% en NAD en células sanguíneas y una reducción de la presión arterial y rigidez aórtica en sujetos con hipertensión basal.
Conclusión: El NR no solo aumenta NAD, sino que también puede mejorar marcadores cardiovasculares.
8.5 Dollerup et al., 2018 — NR en hombres con obesidad [42]
Este ensayo doble ciego incluyó 40 hombres con obesidad e insulinorresistencia, suplementados con 2.000 mg de NR diarios durante 12 semanas. Aunque los niveles de NAD aumentaron, no se observó mejoría significativa en la sensibilidad a la insulina ni en la composición corporal.
Conclusión: NR es seguro, pero los beneficios metabólicos pueden depender del perfil del paciente.
8.6 Elhassan et al., 2019 — NR y músculo esquelético en ancianos [43]
Hombres de 70–80 años recibieron 1.000 mg/día de NR durante 21 días. Hubo un incremento en metabolitos de NAD en músculo y una reducción en citocinas inflamatorias, aunque no mejoró la bioenergética mitocondrial.
Conclusión: NR modula la inflamación en músculo envejecido, aunque sin cambios funcionales inmediatos.
8.7 Conze et al., 2019 — NR sostenido en adultos [44]
Este estudio probó NR hasta 1.000 mg/día durante 8 semanas en adultos sanos. Se confirmó una elevación sostenida de NAD en sangre total con un perfil de seguridad favorable.
Conclusión: El NR es seguro incluso a dosis altas y mantiene el NAD elevado durante semanas.
8.8 Simić et al., 2020 — NRPT en pacientes con daño renal agudo (AKI) [45]
Pacientes hospitalizados con daño renal agudo recibieron NRPT en dosis escalonadas (250/50 hasta 1.000/200 mg, dos veces al día). El NAD en sangre aumentó claramente sin complicaciones renales adicionales.
Conclusión: El NRPT es seguro incluso en pacientes críticos y justifica estudios en nefrología.
8.9 Irie et al., 2020 — Primer ensayo clínico con NMN en humanos [46]
Hombres sanos recibieron 100, 250 y 500 mg de NMN por vía oral. No se registraron efectos adversos significativos y se confirmó una absorción eficaz y elevación de NAD.
Conclusión: El NMN es seguro en humanos y biodisponible por vía oral.
8.10 Yoshino et al., 2021 — NMN y sensibilidad a la insulina en mujeres prediabéticas [47]
Un ensayo doble ciego incluyó a 25 mujeres posmenopáusicas con prediabetes, quienes recibieron 250 mg/día de NMN durante 10 semanas. Se observó una mejora en la captación de glucosa muscular y la señalización insulínica, aunque sin cambios en la composición corporal.
Conclusión: NMN mejora la sensibilidad a la insulina en músculo, con potencial terapéutico en prediabetes.
8.11 Liao et al., 2021 — NMN y rendimiento aeróbico en corredores [48]
Corredores aficionados fueron suplementados con 300, 600 o 1.200 mg/día de NMN durante 6 semanas. Se registró un mejor rendimiento aeróbico dependiente de la dosis, especialmente a 600–1.200 mg.
Conclusión: NMN potencia la capacidad aeróbica en humanos entrenados, abriendo aplicaciones deportivas.
8.12 Okabe et al., 2022 — NMN 250 mg/día en adultos sanos [49]
Un ensayo aleatorizado, doble ciego, en 30 adultos sanos evaluó la suplementación con 250 mg/día de NMN durante 12 semanas. Se confirmó un aumento significativo de NAD en sangre total sin efectos adversos.
Conclusión: El NMN es seguro y eficaz para elevar NAD en individuos sanos.
8.13 Grant et al., 2019 — NAD intravenoso en humanos [50]
Pacientes recibieron infusiones de NAD⁺ IV en dosis variables. Se observó un incremento rápido en metabolitos de NAD y mejoras subjetivas en energía y función cognitiva.
Conclusión: Aunque preliminar, la administración IV de NAD muestra seguridad y rápida biodisponibilidad.
8.14 Schwimmer et al., 2021 — NR y marcadores hepáticos [51]
En pacientes con enfermedad hepática no alcohólica, la suplementación con NR 1.000 mg/día redujo biomarcadores inflamatorios hepáticos y mejoró parámetros metabólicos.
Conclusión: NR puede ser un adyuvante en enfermedades hepáticas metabólicas.
8.15 Kiss et al., 2020 — NMN y envejecimiento saludable [52]
Adultos mayores recibieron 300 mg de NMN durante 8 semanas, observándose mejoras en el metabolismo energético y reducción en marcadores de fatiga.
Conclusión: NMN es un candidato terapéutico prometedor en el envejecimiento saludable.
8.16 Resumen de las evidencias
Tanto NR como NMN elevan los niveles de NAD en sangre y tejidos de manera clara y consistente.
La seguridad de ambos compuestos está bien establecida hasta 2 g/día (NR) y 600 mg/día (NMN).
Los beneficios clínicos concretos (mejoras en sensibilidad a la insulina, función vascular, rendimiento físico) comienzan a documentarse, aunque los resultados son heterogéneos según la población y condición estudiada.
Se requieren ensayos clínicos a largo plazo, con mayor número de participantes, para confirmar los efectos terapéuticos.
9. Aplicaciones clínicas actuales y potenciales del NAD
El interés clínico por el NAD no se limita a la comprensión de su biología. En los últimos años, los avances en suplementación con nicotinamida ribósido (NR) y nicotinamida mononucleótido (NMN) han dado paso a ensayos clínicos y aplicaciones terapéuticas en múltiples campos. Si bien aún estamos en fases exploratorias, la evidencia sugiere que el NAD podría ser una herramienta transversal en medicina preventiva y regenerativa [42–56].
9.1 Envejecimiento saludable y longevidad
La disminución progresiva de los niveles de NAD con la edad es uno de los hallazgos más consistentes en biología del envejecimiento. Estudios en modelos animales muestran que restaurar NAD:
Mejora la función mitocondrial.
Aumenta la actividad de sirtuinas.
Reduce la inflamación crónica de bajo grado (“inflammaging”).
En humanos, los primeros ensayos con NR y NMN ya muestran mejoras en marcadores metabólicos, vasculares y en rendimiento físico [1]. Aunque no podemos hablar aún de una “fuente de juventud”, el NAD se perfila como un modulador clave en el envejecimiento saludable [42, 45, 50, 51, 56].
9.2 Metabolismo y diabetes tipo 2
El NAD está íntimamente relacionado con la homeostasis de la glucosa. En la diabetes tipo 2 se observa:
Reducción de NAD en músculo e hígado.
Disminución de la actividad de sirtuinas, lo que afecta la señalización insulínica.
Mayor consumo de NAD por enzimas como PARPs en respuesta al estrés oxidativo.
Ensayos con NMN han mostrado mejoras en la sensibilidad a la insulina muscular en mujeres prediabéticas, mientras que NR ha demostrado seguridad aunque con resultados heterogéneos. Esto abre la puerta a terapias coadyuvantes en resistencia a la insulina y prediabetes [46, 51].
9.3 Salud cardiovascular
El corazón es un órgano de alta demanda energética y depende críticamente del NAD. Los estudios muestran que:
La reducción de NAD contribuye a rigidez arterial, hipertensión y cardiomiopatías.
La suplementación con NR en adultos mayores redujo la rigidez aórtica y la presión arterial en quienes tenían valores elevados al inicio [45].
El NAD también protege contra el estrés oxidativo miocárdico, reduciendo el daño en isquemia-reperfusión.
En conjunto, estas evidencias posicionan al NAD como un posible coadyuvante en prevención cardiovascular.
9.4 Neurociencia y enfermedades neurodegenerativas
El cerebro es altamente dependiente de energía y sensible a la pérdida de NAD. Se ha demostrado que:
La caída de NAD contribuye a estrés oxidativo neuronal y disfunción mitocondrial.
En modelos animales, elevar NAD mejora la memoria y reduce la neurodegeneración en Alzheimer y Parkinson.
En humanos, los ensayos aún son preliminares, pero la suplementación con NR ha mostrado reducción de marcadores inflamatorios y tendencia a mejorar la función cognitiva [47, 54].
Esto convierte al NAD en una diana prometedora para enfermedades neurodegenerativas.
9.5 Inmunidad y cáncer
El NAD modula la actividad del sistema inmune:
Influye en linfocitos T y macrófagos.
Sus niveles bajos se asocian con inmunosenescencia y menor capacidad de defensa contra infecciones.
La enzima CD38, que consume NAD, está sobreexpresada en diversos cánceres, lo que sugiere que manipular el metabolismo de NAD podría tener aplicaciones oncológicas.
En oncología, se investiga la inhibición de CD38 y la suplementación con NAD para mejorar la eficacia de inmunoterapias antitumorales [5, 48].
9.6 Enfermedades renales y hepáticas
En pacientes con daño renal agudo, la suplementación con NRPT aumentó los niveles de NAD sin efectos adversos, mostrando un potencial en nefrología.
En enfermedad hepática no alcohólica, NR redujo marcadores inflamatorios y mejoró parámetros metabólicos [55].
Ambos campos son emergentes, pero muestran que el NAD puede tener un papel más amplio en patologías crónicas de órganos vitales.
9.7 Rendimiento físico y medicina deportiva
El NMN, en estudios con corredores aficionados, mejoró la capacidad aeróbica y el umbral ventilatorio, de forma dosis-dependiente. Esto sugiere que elevar NAD podría ser un recurso para:
Mejorar la resistencia física.
Acelerar la recuperación muscular.
Optimizar el metabolismo energético durante el ejercicio.
Si bien no está aprobado como ergogénico, los hallazgos despiertan interés en medicina deportiva [52].
10. Perspectivas futuras del NAD en medicina
10.1 El NAD como eje de la medicina anti-envejecimiento
La investigación biomédica contemporánea sitúa al NAD en el centro de las terapias anti-aging. Su papel en la activación de sirtuinas, la reparación del ADN y la función mitocondrial lo convierte en un biomarcador y modulador clave de la longevidad [57]. A futuro, es probable que veamos el uso de suplementos estandarizados de NR y NMN como parte de programas clínicos de prevención del envejecimiento celular.
10.2 Medicina regenerativa y reparación tisular
El NAD influye en la capacidad de las células madre para diferenciarse y en la reparación de tejidos dañados. Experimentos en modelos animales sugieren que restaurar NAD puede mejorar la regeneración muscular, ósea y nerviosa [58]. Esto abre una ventana hacia su uso en terapias regenerativas para pacientes con lesiones traumáticas, cirugías reconstructivas o degeneración asociada a la edad.
10.3 Inmunoterapia y cáncer
La manipulación del metabolismo del NAD está siendo explorada como estrategia complementaria en inmunoterapia antitumoral. La inhibición de enzimas que degradan NAD (como CD38) podría aumentar la eficacia de terapias con anticuerpos monoclonales en cáncer hematológico [59]. Además, elevar los niveles de NAD podría mejorar la resiliencia de las células inmunitarias frente a la fatiga celular.
10.4 Biotecnología y nutrigenómica
El futuro del NAD también pasa por la integración con la nutrigenómica. Cada vez entendemos mejor cómo la genética influye en la capacidad individual de sintetizar y reciclar NAD. En los próximos años, es probable que se desarrollen programas personalizados de suplementación basados en el perfil genético de cada persona, optimizando dosis y combinaciones de precursores [60].
10.5 Desafíos y precauciones
A pesar del entusiasmo, existen retos importantes:
Se requieren ensayos clínicos a gran escala y largo plazo para confirmar beneficios clínicos en salud humana.
Falta establecer dosis óptimas y seguras a largo plazo de NR y NMN.
El mercado de suplementos está en rápida expansión, pero la regulación aún es insuficiente, lo que puede llevar a productos de calidad variable [61].
11. Conclusión
El Nicotinamida Adenina Dinucleótido (NAD) ha pasado de ser un simple cofactor energético a convertirse en uno de los protagonistas de la medicina moderna. Su versatilidad —al participar en energía, reparación del ADN, inmunidad, longevidad y neuroprotección— lo sitúa en el corazón de los procesos que definen la salud y la enfermedad.
La evidencia actual demuestra que los niveles de NAD declinan con la edad y que su restauración mediante precursores como NR y NMN, junto con hábitos saludables, es segura y prometedora. Sin embargo, los beneficios clínicos aún requieren validación en ensayos robustos.
En conclusión, el NAD representa un puente entre la biología básica y la medicina traslacional. Su modulación podría redefinir estrategias preventivas y terapéuticas frente al envejecimiento y múltiples enfermedades crónicas. El futuro de la investigación determinará si estamos ante una herramienta capaz de prolongar no solo la vida, sino también la salud a lo largo de los años.
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